[STEM] 科學人雜誌/ stem cell

看板Medicine (醫學生物)作者pathoman (青黏材菌)時間16年前 (2008/05/27 11:20)推噓0(0推 0噓 0→)

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http://sa.ylib.com/read/readshow.asp?FDocNo=489&DocNo=787 幹細胞的挑戰幹細胞療法帶來的曙光與實際的臨床治療之間，橫亙著哪些障礙？撰文╱藍札（Robert Lanza）、羅森塔爾（Nadia Rosenthal）翻譯／涂可欣細胞（stem cell）為衰敗的器官和目前無可醫的疾病，燃起了重生的希望。病患看到幹細胞幾乎神乎其技的報導後大受鼓舞，然而大部份炒得最熱的科學研究，隨後都遭到反駁。在爭論人類胚胎的幹細胞取得的正當性之際，還有其他研究結果也遭扭曲失真。聳動與對立的聲音，已讓大眾和大部份科學家迷惑，究竟幹細胞治療在醫學上可不可行。如果美國和其他國家現在就撤銷對幹細胞的法律與經費限制，是不是隔天醫師就可以開始利用幹細胞來治療病患？目前可能不行，因為還有許多技術障礙有待克服。在幹細胞能安全地實現它們的許諾前，得先解決一些懸而未決的問題。舉例來說，光是確認真正的幹細胞，就是一件很棘手的事。要讓科學家能夠分享研究結果，並評估控制幹細胞行為技術的成功率，首先得確定研究中使用的細胞，的確具備做為根源—或莖幹（stem）—的能力。它必須能夠衍生出各種細胞類型，而自身仍維持能繼續衍生的狀態。但儘管對幹細胞的詳審究查，也無法憑外表將它們區分出來，因為幹細胞是根據它們的行為而定義的。在各種形式的幹細胞中，最多才多藝的就屬「胚胎幹細胞」（embryonic stem cell, ES cell），而最早的胚胎幹細胞是在20多年前從小鼠的胚胎中分離出來的。胚胎幹細胞來自非常早期的胚胎，在正常狀況下，它們會形成較晚期胚胎中，三種不同的胚層（見第41頁插圖），最後再衍生出身體內所有不同的組織。由於胚胎幹細胞保有製造體內任何類型細胞的潛在能力，因此它們是多能性的（pluripotent）。全世界大部份現存的人類胚胎幹細胞，都源自體外人工受精後未使用的胚胎。科學家在研究這些胚胎幹細胞後發現，它們通常在冰凍和解凍後能夠復原，並在培養皿中分化出各式各樣的細胞。現在我們也越來越清楚，這些人類胚胎幹細胞株並不完全相同。有些細胞株只能分化出特定的細胞類型，有些細胞株在培養時生長遲緩。科學家在利用這些細胞株進行研究之前，必須先確定它們具備多能性。美國與加拿大的生物學家希望設立人類胚胎幹細胞實驗的標準，提議引用在非人類胚胎幹細胞研究中常用的兩種測試法。第一種是將胚胎幹細胞注射到動物身體組織中，如果它們形成畸胎瘤（teratoma，這種獨特的腫瘤中含有來自三種胚層的細胞類型），即可證明它們的多能性。另一種測試法則是標記這些可能的胚胎幹細胞，然後將它們注射到發育中的動物胚胎中。當動物出生後，如果有標記的細胞出現在所有的組織中，即可認定該細胞株具有多能性。然而，如果以這種方式來測試人類胚胎幹細胞特性，將會製造出全身帶有人類DNA的嵌合動物，許多人認為這有違倫理。再者，即使通過後面這種測試法，也並不能保證該細胞株在實驗室中會分化。由於需要有更可靠的標記，來辨別真正具有多能性的胚胎幹細胞，因此科學家正如火如荼地研究，想為培養的胚胎幹細胞在不同時期啟動與關閉的基因分門別類。如果能有幹細胞基因表現的資料，不僅可以用來鑑別多能性胚胎幹細胞，也能讓我們深入了解這些細胞之所以成為幹細胞的條件。不幸的是，至今對胚胎幹細胞基因表現特性的研究結果相互矛盾，所以找尋胚胎幹細胞特徵的努力仍在繼續。當然，幹細胞研究的最終目標，是要替換或重生身體中衰老的部位，像是糖尿病患胰臟中製造胰島素的細胞，或是帕金森氏症病患製造多巴胺的神經細胞。但誘使胚胎幹細胞分化出我們所想要細胞類型的技術，距離完美還很遙遠。培養皿中的胚胎幹細胞，在獨立生長時，會自動分化出混雜了各種組織的形式；如果在適當時機加入特定化合物，則可引導它們長成某些細胞類型。不過胚胎幹細胞似乎仍有成為特定組織的傾向，例如長成一層心臟組織，而較難形成其他組織。讓幹細胞運作由於我們仍不清楚在胚胎發育時，是什麼訊號讓這些細胞走上某條特定的發育途徑，因此，許多研究者正在鑽研自然胚胎的「區位」（niche），以了解可能的環境訊號。還有其他科學家試圖整理胚胎細胞在分化時基因表現的模式，期待能找到哪些基因在開啟或關閉時，會指引細胞成為特定組織。但衍生出想要的細胞類型，只是奮鬥的一部份。舉例來說，胚胎幹細胞很容易就可以長出滿滿一盤神經細胞，但這些細胞要在移植到活腦後，能夠和周圍神經聯繫且「交談」，才算真的有用。2001年，當美國國家衛生研究院的馬凱（Ronald McKay），報告他利用老鼠的胚胎幹細胞發展出製造胰島素的細胞，幹細胞研究者以為他們有了重大突破，因為這是幹細胞研究者渴望達成的目標。然而去年哈佛大學的梅爾頓（Douglas A. Melton）在重複馬凱的實驗時發現，這些細胞只是吸收了培養基中的胰島素，而非自己製造胰島素。因此找出能鑑定細胞真正具備功能的標記，是幹細胞研究社群另一項迫切的任務。如果只需單純地將胚胎幹細胞注射到希望它們能重生的身體部位，讓它們自行接收周遭環境的訊號，就再理想不過了。不過，由於胚胎幹細胞的多能性，使得這種方法太危險，不適用於人體治療。這些幹細胞可能形成畸胎瘤，或分化成不是想要的組織類型，甚或是兩者同時發生。在動物實驗中，就曾發生畸胎瘤中含有完整牙齒的案例。與其冒險直接注射胚胎幹細胞，而讓患者的腦或心臟長出腫瘤或牙齒，或掙扎著製造具備特殊功能的組織，許多胚胎幹細胞研究者正努力開發比較中庸的做法。在將幹細胞注射到人體前，可先誘使它們成為比較穩定、但仍具發展彈性的前驅細胞狀態，如此即可避免不受控制的分化，卻仍能利用環境的訊號，產生想要的細胞類型。即使這些前驅細胞能融入環境並開始形成新組織，但是仍有可能遭受患者身體的排斥。胚胎幹細胞以及它們所衍生出的細胞，和移植的器官一樣，在細胞表面都帶有蛋白質（抗原），會讓免疫系統視為入侵者，而產生免疫排斥作用。不同的抗原類型可能有數百種的組合方式，也意味著這可能需要建立一個含有數十萬種胚胎幹細胞株的細胞庫，以比對出與患者免疫相容性最高的幹細胞。而要有這麼多細胞株，需要人工受精診所提供的上百萬個廢棄的胚胎。有些研究者臆測可能並不需要如此龐大的細胞庫，我們可以先減低患者對胚胎幹細胞的敏感度，或是降低幹細胞本身的抗原性質，但這些做法都仍未有令人確信的驗證。目前要避開免疫排斥問題的唯一辦法，是利用患者本身的遺傳物質，以細胞核轉植或複製（cloning）技術，來建立胚胎幹細胞株。這個技術已引起了相當多的爭議，而技術本身也仍有一些實際問題待解決，但重生衰老組織的動物實驗，已獲得鼓舞人心的成果。一般認為複製是讓病患細胞重新得到胚胎潛力的方法。人體由超過200種細胞構成，在哺乳動物體內一旦細胞特化成某一種類型後，通常就再也無法回頭，也就是所謂的「終末分化」（terminally differentiated）。唯一的例外，是將未受精卵中的遺傳物質抽出，而以體細胞的細胞核取代，此時卵細胞會誤以為以為受精了，而像正常胚胎一樣開始分裂。來自這種胚胎的幹細胞，將含有捐贈者體細胞核的DNA，但這些新的細胞將可以「重設程式」，回到具幹細胞特質的狀態，能夠產生任何類型的組織。藍札（本文經作者之一）最近就證實，將來自複製小鼠胚胎的部份分化幹細胞，注射入提供體細胞核的小鼠的心臟時，這些細胞會移動到因心臟病發而受損的部位，並在一個月內，以健康的心臟組織修復了38%的傷疤。而第一個經「體細胞核轉植技術」（somatic cell nuclear transfer, SCNT）製造的人類胚胎幹細胞株，也在今年誕生了。科學界有少數人曾懷疑，細胞核轉植技術能否適用於靈長類，以製造醫療性的幹細胞。而韓國漢城大學的黃禹錫和他同事，則證明這項技術在靈長類也是可以辦到的。這支韓國研究團隊在今年2月時宣佈，他們利用SCNT製造了人類胚胎，並將它培養至囊胚期，然後從中培植出一支具多能性的胚胎幹細胞株。他們的成果是一項重要的里程碑，但也同時顯示出我們仍面對著許多未知。由於黃禹錫的團隊取得了242個捐贈卵，讓他們能以實驗得到每一步驟所需的技術、時間和條件，即使如此，從數百個卵子中，他們也只得到一個胚胎幹細胞株，這些研究者還說他們，不確定是靠哪一種方法才成功。如果要重設卵子的發展，還有很多神秘機制需要了解﹔在製造和培養細胞核轉植胚胎時，任何步驟都有可能出錯。科學家仍然無法確定，重設程式本身或處理胚胎的其他過程，是否會引起基因突變，使得胚胎幹細胞容易老化或癌化，我們需要更多的研究來檢查這些潛在的問題。在使用帶有遺傳性基因突變（例如血友病或肌肉營養性萎縮症）患者的細胞來製造胚胎幹細胞之前，也需要先矯正缺陷基因。不過，常利用在小鼠胚胎幹細胞上的特定基因修正技術（gene-specific modification ），也曾經成功地應用在人類的胚胎幹細胞上，提供了安全矯正突變的方法。另一個受到質疑的問題，是由複製胚胎而來的幹細胞的整體健康狀況。因為經由複製產生的動物，有格外高的畸形率和死亡率。然而為了測試複製胚胎幹細胞株的潛能，而將細胞注射到發育中的動物囊胚時，產生的動物看來完全正常。這個結果顯示雖然生殖複製的結果難以預測，顯然不適用於人類，但從細胞核轉植胚胎產生的幹細胞，至少就醫療目的而言，是與正常胚胎幹細胞相等的。另一個不牽涉SCNT或體外人工受精胚胎的技術，也有類似的安全顧慮。在孤雌生殖（parthenogenesis）的技術中，未受精的卵可利用化學藥品處理，而像受精後一般的開始分裂，這樣的偽胚胎或「孤雌生殖胚球」（parthenote ），比用SCNT產生的胚胎容易培養。在動物實驗中，孤雌生殖胚球產生的胚胎幹細胞，在培養時也能夠分化成多種細胞類型，並通過畸胎瘤測試，形成來自三個胚層的細胞。一般正常體細胞有來自父親的一組染色體和母親的一組染色體，而孤雌生殖胚球則含有二組母親的染色體，這種重複性讓胚球有足夠的基因，但也讓胚球在植入子宮後無法存活。染色體只來自母親，這意味著孤雌生殖胚球細胞的抗原組合，可能只有正常胚球的一半，比較容易與病患的免疫系統相容，因此只需不到1000個來自孤雌生殖胚胎的幹細胞株，就足以建立與大部份美國人免疫相容的細胞庫。還要多久才能進行胚胎幹細胞醫療法的人體測試，除了要看科學方面的問題何時可解決外，政治也是影響因素（參見前頁〈政治，是幹細胞研究的最大阻礙〉）。我們所知較多也較易控制的細胞類型，像是製造多巴胺的神經細胞，或視網膜色素上皮細胞，可能在兩年內即可進行人體試驗。同時，科學家也開始找尋成人體內參與正常修補工作、並具有類似胚胎幹細胞驚人重生潛力的細胞。 --- 請勿轉錄 -- ※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ◆ From: 133.11.70.111