[討論] RNAi 型藥物
※ [本文轉錄自 Pharmacy 看板]
作者: HIbaby (燃燒吧! 嗨~北鼻!) 看板: Pharmacy
標題: [討論] RNAi 型藥物
時間: Fri Dec 14 11:51:17 2007
RNAi 在in vivo的治療上, 在 2003年 Nature Medicine的Song group首先有報告
是做有關老鼠急性肝炎的治療.
到目前為止,有一些藥物 正在處於 Phase1 ~ Phase 3
在RNAi的導入方式上,
有採用 shRNA(miRNA的前軀體類似物) 利用病毒vector方式帶入,
也有直接送入 siRNA(Dicer切斷後的生成物)送入
一般利用病毒帶入的方式,有許多副作用,
例如Science 1999, Marshall的報告中, 因為adenovirus 導入而致死的報告
同樣2003年 J Gene Med報告中, 利用 retrovirus導入,造成白血病狀
最近美國團隊為了治療關節炎,利用TNF-alpha的receptor gene
以adenovirus vector AAV進行導入
結果造成參加者臟器損害而致死的案例.
現在AAV的使用上,進行行檢討中
shRNA本身具有毒性的論點也是存在, shRNA導入會和宿主自身
調節miRNA的processing上的內在性因此進行競爭, 導致宿主本身系統失序
這個論點也有研究報告證實
也就是過量表現shRNA的mouse中, mouse自身的 expoportin 5這個搬運miRNA的蛋白
因為過量的shRNA導致枯竭, 半數以上的mouse致死 (nature2006, Grimm)
而如果直接送入 siRNA, 會跳過上述的初期運送步驟
siRNA也會被AGO2-RISC複合體給吸收, 直接作用.
對於生物體本身的影響比較小.
也因此以siRNA 來當作RNAi治療, 被視為比較理想的方式.
目前希望的三個大目標
1. 抑制效果好 2.不會造成免疫上的問題 3. 可以體內分解
siRNA的投藥方式
a.局部投藥, 為了避免被血液中高濃度分解核酸酵素影響
siRNA可以避開化學修飾的麻煩
直接送入即可. 目前用在眼內投藥,氣管,腦室等,均有報告.
b.全身性投藥, 利用 liposome 以及 polymer的方式,希望可以在血液中
具有長時間停留,同時避開核酸分解酵素的優點
經過特殊的化學修飾,也可送到特定的臟器或是細胞
臨床成功的案例
目前臨床試驗中,進展順利的是
AMD(Are-related Macular Degeneration) 老化性黃斑症?
針對VEGF的siRNA製劑
目前Opko Heath所開發的Bevasiranib 藥物, 已經達到 Phase III
2009年可以販賣
另外, Alnylam公司推出的, 針對RS virus感染的 siRNA藥物
也進展到 Phase II
另外還有 P53-siRNA..等
有興趣的話, 請參考 Nature Review Drug Discovery 6,p443-453; p863-864, 2007
※ 編輯: HIbaby 來自: 133.11.50.150 (12/14 11:53)
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