[STEM] 軟骨再生, 台大-工研院

看板Medicine (醫學生物)作者pathoman (青黏材菌)時間16年前 (2008/05/30 12:49)推噓0(0推 0噓 0→)

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http://newwww.itri.org.tw/focus/focus_detail.asp?year =2008&RootNodeId=010&NodeId=010&FocusNewsNBR=50 「生物科技」堪稱是二十一世紀最具潛力的新興產業，也列為我國兩兆雙星計畫，以及國家重點發展產業；而且生物科技研究應用的範圍相當廣泛，醫學就是其中一大領域，特別是在有了生物科技的加持之後，許多醫療技術可以藉此突破創新，帶給民眾與產業巨大的利益及效應。過去醫學認為，人體骨骼中的軟骨，是無法再生修復的。直到上世紀末期，發現了可取出病患的少許健康軟骨，利用體外培養軟骨細胞的方式重新植入，來解決關節軟骨受損的問題，不僅為現代醫學帶來重大的衝擊與變革，也為飽受軟骨損傷之苦的病患，開啟了一條再生之路。創新軟骨再生技術然而，這項稱為ACI（autologous chondrocyte implantation）的「自體軟骨細胞移植」技術，卻因為細胞培養處理的流程，還牽涉到離開開刀房的組織細胞培養工廠等地方，造成相關的管理與規定繁多且複雜，影響了這項技術施行的區域及費用。不過時至今日，儘管軟骨再生的技術已相當多樣，但 ACI仍是想要恢復關節原有健康的患者之一大希望。其實，在這樣的環境與背景之下，工研院為提升生醫技術的層次，並欲克服 ACI技術的地域限制，讓台灣等其它地區的患者，也能獲得這項技術的協助，原先也是以體外培養軟骨細胞的方式，開始進行相關的研究。工研院生技與醫藥研究所生醫材料應用計劃主持人廖俊仁表示，就在研究的過程中，由於體認到生醫的研發應用，是需要醫學單位與研發單位密切合作的，因此期盼能借重台灣醫界的翹楚，也就是台大醫院和醫學院在醫學領域的研發能量與臨床經驗，以進行新的突破。另一方面，鑒於多年以來臨床治療病患的經驗，以及面對實際於本地施行 ACI技術所面臨的困擾，台大醫院方面也希望能夠開發出更具實用性的技術，以應用在治療軟骨受損的患者身上，解決臨床上的需求。於是約在五、六年前，雙方即開始基於全新開發的方向，共同研究創新的軟骨再生技術。事實上，台大對於軟骨細胞的研究已進行多年，由台大醫院骨科部主任江清泉所領導的團隊，透過幹細胞與組織工程的研究，除了在近五年內於國際著名的醫學期刊中發表過多篇論文，更是成為發展「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的重要基礎。由臨床經驗而起「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的一項研發重點，就是概念上是由臨床醫師的經驗與需求而來，因此更能了解新技術應該發展的方式，以及該採用什麼樣的材質與設計等。江清泉表示，由於ACI技術具有太多需要克服的因素，不利於實際的施行與推廣；於是在研發初始，就決定這項新技術必須要能夠不離開開刀房，在手術檯上完成，這樣可以讓手術過程簡單迅速，也提高了手術的安全性，未來更容易推廣。有了這樣的想法後，具有技術開發優勢的工研院，就負責實體研發與製造，將想法落實在產品上。一提起「兩相材料軟硬骨關節修復技術」就興致勃勃的廖俊仁還說，許多用於骨科的材料或裝置，平時看來不怎麼起眼，不像吃了藥後會在體內產生複雜的生理反應，也沒有像生物晶片、基因工程等許多生物科技那麼炫的名詞，因此在研發初期時，這項技術並未能得到太多的關注，還得以有限的經費，在實驗室中不斷奮戰；然而，在許多國外廠商及創投公司的眼中，卻一再被看好是未來生醫界的新星，引起不少興趣與注意。隨著後來成果的逐步展現，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的計畫逐漸得到了更多的支持與經費，也讓研發工作得以更順利的進行。例如在工研院內特別設置了一間醫療器材GMP工廠，以供相關植入物與套件的試量產，也終於完成動物試驗，並已申請了多項專利。快速、有效、「兩相」兼具從手術執行層面來看，江清泉解釋「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的流程，是先透過關節鏡，由病患的關節軟骨中截取少量且不受力處的健康軟骨，經切碎並浸泡於特殊的酵素溶液中，讓部分軟骨細胞游離出來，然後載入「兩相多孔載體」中，再植入患部即可。整個手術過程僅費時約半小時，並且傷口小、復原快，使用的材質可被人體吸收，為病患減輕許多苦痛；且比起 ACI技術約需三週左右的時間，同時得經兩次手術、傷口範圍較大等狀況，都具有絕對的優勢。其中，因應新技術所研發的「兩相多孔載體」，是一上寬下窄、組合式的圓柱狀裝置，上方並有1mm的圓形空腔，可供軟骨細胞注入；在植入患者關節部位後，軟骨細胞便可在短期內自行增生、修復缺損。而「兩相多孔載體」的另一端材質則為三鈣磷酸鹽與高分子複合之複合材料，以多孔狀的方式來誘導骨頭（硬骨）增長；也就是說，除了軟骨外，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」還可以同時修補軟骨下方的硬骨，相較於只能針對軟骨進行修復的 ACI技術，又多了一項優點。江清泉進一步說明，使用「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的目標族群，主要是因運動傷害或外傷所引起關節軟骨缺損的年輕人，早期治療以免持續惡化病變，而在未來造成退化性關節炎；另外，這項技術也適用於中老年人小範圍之關節炎，以及關節骨頭缺血性壞死。目前「兩相材料軟硬骨關節修復技術」主要使用於膝關節，未來在臨床實驗的證明下，還可能應用在其它關節部位。而在「兩相材料軟硬骨關節修復技術」所採用的設備方面，在技術開發的規畫上，是將所有使用到的設備與材料，以整體套件的方式提供給醫師使用，意即骨科醫師只需要按照手術施行的步驟進行就好。這些套件包括了切碎機、特殊配方的酵素、浸泡容器、以及游離清洗的機器等可拋棄式裝置與微創手術機械，大多都需由工研院創新研發設計。像是一般正常浸泡酵素的時間約需6至8小時，在經過改善後，以大型成熟豬隻進行動物測試實驗時，整個過程也需花上約3個小時；但為因應「不要離開手術室」的要求，便重新調整了配方，以增加速度，在短時間內就可將細胞游離出來。而為了讓取出的軟骨不散落，能均勻切碎使用所開發的切碎機，以及可以供現場立即處理的浸泡酵素及去除酵素之清洗設備等，目的也都是要使手術能夠不離開開刀房，在手術檯上就能完成。成功技轉、邁向全球市場因「兩相材料軟硬骨關節修復技術」具有極高的前瞻性與突破性，以及技術領先的指標性意義，除了使台大醫院及工研院雙方皆願意持續投入，一步步向目標邁進外，研發的成果也獲得國外重要廠商的青睞。廖俊仁指出，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」在剛開始研發時，就已決定要達到臨床前的階段；因為在這樣的狀況下，即使最後未能成為正式的產品，也能創造很高的學術價值。較特別的是，在過去的四、五年間，這項研發計劃過程中也未曾找過相關的廠商合作，或是主動邀請廠商前來進行了解。但是「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的特色與優點，仍吸引了業界廠商的目光；並在今（2008）年3月，已正式簽約技術移轉予美精技台灣公司（ Exactech Taiwan），同步展開全球性的臨床試驗，以及於歐盟與美國等地區的產品上市作業。而位於美國的美精技公司，主要提供的服務就是在於研發及行銷關節骨骼的整型設備，全球產品行銷逾25國；而為了能引進「兩相材料軟硬骨關節修復技術」，特地來台成立子公司，並已組成專業研究團隊，以進行技轉及實驗量產等工作，同時也可就近與國內骨科醫療器材生產廠商合作，共同提升國內醫療生技產業。打造「以小搏大」的價值從臨床經驗出發，到研發技術以滿足需求，並藉由國際廠商的產品開發經驗及國際行銷通路，進行臨床實驗與商業化量產，未來預計提供全世界使用，可說是「兩相材料軟硬骨關節修復技術」發展至今的成功模式。廖俊仁說，就以完全由國人自行研發的特點，當然希望這項國際領先的新技術，能夠落實在台灣，並與台灣的產業進行結合與發展。然而，廖俊仁也認為，著眼於生醫領域中，這類需植入人體醫材的相關技術研究及臨床，以及進入市場時的商品化，其實內含的風險並不低，而這部分也正是目前台灣相關技術領域及產業所缺乏的。因此若能在產品化的階段，與國外有經驗的廠商合作，就可減少需自行摸索的時間，加速產品推廣的時程；如果每一項步驟都得自己來，可能得再花上好幾年的功夫。從資源投入的觀點來看，在政府鼓勵生物技術發展的政策下，加上甫於二月底通過核定「生技新藥產業發展條例」相關獎勵辦法所給予的減稅補助等優惠，將更能吸引國內外廠商。以「兩相材料軟硬骨關節修復技術」為例，美精技公司已具有遠見地，在還未證實成效前就提早加入，顯見是經過詳細的評估與市場需求的考量，也代表著該廠商願意投入更多的資金與研究人力共同開發，以努力保持領先地位，更顯出這項技術的特別意義與價值，未來並可結合台灣廠商的能力，為台灣生醫產業厚植經驗。廖俊仁強調，環顧生物科技領域中，只要有一項產品能夠開發成功，其所創造的價值與效益將會是非常的龐大；尤其是應用於骨科的產品，目前使用在人體身上的生醫材料，約有40%是應用於骨科，而且所使用的原料材質及外觀體積通常並無特別之處，甚至生產的技術門檻及成本也不高，但市場價格卻可能是上千倍。此外，在商品化過程中帶動的人才聚集、產業升級等延伸效益及產值更是難以估計。這對於台灣來說，不但是個產業建構與躍升的好機會，更能造福民眾，也是「兩相材料軟硬骨關節修復技術」具有指標性意義的緣故。引領台灣生醫產業對於參與「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的學、研、產三方，廖俊仁做了一個比喻：台大的醫師好比是飛行員，不僅會駕駛飛機，也知道什麼樣的飛機是好飛機；工研院則是會製造飛機的單位，但需要飛行員提供意見，才知道好飛機應該長什麼樣，並製造出好的飛機，供飛行員使用；而技轉廠商美精技公司就如同是一家航空公司，有航權、有航線，於是就買了飛機、聘了飛行員，讓飛機飛往世界各地。江清泉也肯定「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的特殊性，不僅是由台大醫院與工研院兩方為求不同技術能量結合，所進行合作成功的第一項案例，同時也是台灣第一例由臨床醫師提出需求及最適當的設計，並交由具有優良技術的單位研發製造，並技轉給大型醫療廠進行商品化的生醫技術。目前「兩相材料軟硬骨關節修復技術」在台灣地區有望於近期通過衛生署申請，並預定下半年進入人體臨床實驗。可以想見的是，未來在生活型態多元、老年人口增加的情況下，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」將會有更多的應用與更廣大的市場。以臨床經驗創新技術概念人體軟骨可說是個奇妙的組織，因為它既無神經、也無血管，受傷缺損時也不易發覺；但是假若症狀持續惡化，演變為全面性的損壞或老化，就得考慮以手術置入人工關節等材料或裝置，以取代並維持關節應有的機能。由於軟骨細胞各個分別獨立的特性，早年於醫學上皆普遍認為軟骨是無法再生的；因此，如果軟骨遭受損壞，也無法進行修復，不啻為有軟骨問題的患者帶來煩惱，最終得走上人工關節置換的情況。軟骨再生出現曙光大約在1988年，經一名瑞典籍醫師的發現及後續研究，促成ACI技術於1995年問世，突破了軟骨再生的限制，讓患者有了治療的選擇，在當時造成相當大的震撼。但是江清泉指出，施行ACI技術需要先從患者身上取出軟骨細胞，經培養增生後再開刀植回、填補缺陷，一方面病患得接受兩次手術，且傷口較大；但更重要的是，在整個治療過程中，病患的軟骨細胞需要離開手術室，送至合格的GMP實驗室進行操作，其中所牽涉的問題，比大多數人的想像來得多且大。江清泉解釋，將細胞自體內取出操作時，關於運送、保存、培養等所有過程，都必須在嚴格的規範之下，除了要避免污染、維持無菌狀態之外，在過程中所使用的各種器具、試劑、材料、設備等，也都要受到衛生主管機關的監控，甚至包括負責生產的廠商及負責執行的實驗室本身，也都要獲得認證才行。這些大大小小的規範不僅繁瑣，也經常隱藏了許多不為人知的狀況。像是在實驗室中，提供軟骨細胞的養分與生長因子，大多是來自牛隻等牲體所製造的，例如牛的血清；因此生產廠商所使用的牛隻來源，就得由主管機關追查控管，以維護其安全性，例如牛隻是否可能感染狂牛病等。另一方面，對於欲接受ACI的病患來說，通常也會產生心理上的疑慮。以限制少、易推廣為利多由於ACI技術所影響的層面過於廣泛，真正能夠符合所有要求的實驗室數目也相對稀少，甚至整個亞洲地區也未能設有實驗室，造成這項技術施行並不普及，價格也相對昂貴。尤其對於台灣民眾來說，即使過去十多年來有這樣的軟骨再生技術，卻仍無法享受。於軟骨再生技術上研究多年的江清泉表示，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」最吸引人的地方，就在可以於手術檯上完成所有手續，避免進入實驗室的操作，當然也包含了為達到相關規定所需的工作；同時，只要技術本身經過當地主管機關核可通過，醫療單位就能導入施行，可以更加普遍開放地使用，還可兼具軟硬骨的修復，對病患來說也更為方便、安心。江清泉強調，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的適用性有相當明顯的區隔，並非是以取代人工關節置換，或是用在退化性關節炎及骨質疏鬆老化的病患身上為目的。但無論如何，就在不久的將來，「兩相材料軟硬骨關節修復技術」的實際應用，已是可以期待的，同時也證明了醫學臨床經驗應用的寶貴價值。 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