[撲滿]RNAi在apoB臨床的應用
前天剛講完的seminar 作了一點小整理 跟大家分享
Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of
modified siRNAsNature. 2004 Nov 11;432(7014):173-8.
1)本篇是第一篇利用修飾的siRNA來默化內生性基因(apoB使其不能合成LDL Cholestrol)
以達到治療功效
2)作者本先利用在antisense strand siRNA 接上cholestrol 來增加此siRNA的藥理特性
包括1.增加其半衰期2.較不易被血漿清走 3.使比較易與人類血清蛋白作結合4.並可以在
人類的肝臟及空腸能偵測到有接上cholestrol的iRNA(因為apoB mRNA與protein
存在此處]5.接上chol的siRNA在人類血清內其存在完整性比沒有接上的還有多50%以上
表示其穩定性比較佳
3)作者利用生物資訊選了84組siRNA並在nucleotide上面作甲基化及兩股間作
Phosphorothioate修飾來防止被體內或細胞的exo與endonclease切掉並在3端
加上cholestrol增加藥理特性並使其到達apoB之處而可以在此處降解apoB最後
在in vitro中選出兩組chol-apoB1-siRNA及chol-apoB2-siRNA
4)作者有用螢光試驗測試接了chol的siRNA其默化的能力是否會消失 因為依舊會使螢光
表現降低所以結論是不會
5)進入老鼠實驗驗證chol-apoB1-siRNA會存在肝臟及空腸並會有抑制老鼠的
apoB mRNA protein的功效進而利用NMR作lipoprotein profile可以看到LDL
與chylmicron會有降低40%以上的功效因為它們兩個的內生性基因是apoB100與apo48
6)最後作者擔心大家懷疑chol-apoB1-siRNA會如同一般的藥是亂攻擊所以利用5-RACE
來證明此siRNA切割的位置正如同他所設計的
7)最後結論部分作者提到可以利用siRNA用在臨床上來默化內生性基因而在siRNA
上作其他修飾可以增加其特性
**本篇可貴地方在於第一篇成功用siRNA默化在哺乳類體內的內生性基因
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